Trong những năm 1926, 1927 Kỳ bộ Hội Việt Nam cách mạng thanh niên có chủ trương chọn, giới thiệu thanh niên yêu nước sang Quảng Châu (Trung Quốc) để huấn luyện. Đầu năm 1927, một số thanh niên yêu nước ở Mỹ Tho, Gò Công được gửi sang Quang Châu dự lớp đào tạo cán bộ cách mạng, trong đó có đồng chí Trần Ngọc Giải. Cuối năm 1927, đồng chí Trần Ngọc Giải được phân công về nước hoạt động và chịu trách nhiệm xây dựng cơ sở cách mạng ở tỉnh Mỹ Tho. Theo sự chỉ định của Kỳ bộ, Tỉnh bộ Hội Việt Nam cách mạng thanh niên ở Mỹ Tho được thành lập do đồng chí Trần Ngọc Giải làm Bí thư. Cơ quan Tỉnh bộ đóng tại thị xã Mỹ Tho. Các đồng chí trong Tỉnh bộ phân công hội viên đi xây dựng cơ sở cách mạng ở các địa phương trong tỉnh như ở thị xã Mỹ Tho, xã Vĩnh Kim (quận Châu Thành), xã Lộc Thuận (quận An Hóa). Trong thời gian này, đồng chí Trần Ngọc Giải đã chỉ đạo thành lập gánh cải lương Đồng Nữ Ban ở Vĩnh Kim nhằm tuyên truyền cách mạng và tạo nguồn tài chính cho hoạt động của Tỉnh bộ.
Chỉ một thời gian sau, cơ sở Hội Việt Nam cách mạng thanh niên phát triển rộng rãi trong tỉnh. Ở thị xã Mỹ Tho có chi bộ thị xã; ở quận Châu Thành có chi bộ xã Vĩnh Kim, sau phát triển ra các chi bộ xã Song Thuận, Kim Sơn, Bàn Long, Bình Trưng, Long Hưng, Thạnh Phú, Tam Hiệp, Phước Thạnh; ở quận Cai Lậy có chi bộ thị trấn Cai Lậy, các chi bộ xã Long Khánh, Thanh Hòa, Mỹ Trung, Mỹ Hạnh Đông, Nhị Mỹ; ở quận Chợ Gạo có các cơ sở ở xã Tân Thuận Bình, Quơn Long, Bình Phục Nhứt, An Thạnh Thủy; ở quận An Hóa có chi bộ ghép 3 xã: Lộc Thuận, Vang Quới, Phú Vang,...
Các chi bộ Hội Việt Nam cách mạng thanh niên dựa vào tài liệu sách báo được bí mật lưu hành đến Mỹ Tho, Gò Công như: Báo Thanh niên, cuốn Đường Cách mệnh, các sách báo tiếng Pháp viết về chủ nghĩa Mác - Lênin. Kết hợp với kiến thức mà các học viên dự lớp huấn luyện cách mạng tiếp thu được, lấy đó làm tài liệu tuyên truyền, giác ngộ chủ nghĩa Mác - Lênin cho nhân dân. Mỗi cán bộ, hội viên thanh niên cách mạng đồng chí hội trong tỉnh đều có nhiệm vụ tuyên truyền giác ngộ các tầng lớp nhân dân về tinh thần yêu nước, ý thức đấu tranh chống áp bức bóc lột, chống mọi bất công trong xã hội, về tinh thần yêu thương giúp đỡ nhau, về sức mạnh đoàn kết của nhân dân,... Để vận động, tập hợp quần chúng trong phong trào cách mạng, các hội viên thanh niên thường xuyên tuyên truyền về Cách mạng Tháng Mười Nga, về vai trò của đồng chí Nguyễn Ái Quốc trong sự nghiệp cứu nước của dân tộc. Vì vậy, tổ chức Hội Việt Nam cách mạng thanh niên ngày càng có ảnh hưởng sâu rộng trong các tầng lớp nhân dân.
Ngoài việc tổ chức các chi bộ bí mật, dưới sự lãnh đạo của đồng chí Trần Ngọc Giải, các cán bộ, hội viên Hội Việt Nam cách mạng thanh niên trong tỉnh còn tổ chức các hội quần chúng công khai hợp pháp để tập hợp rộng rãi quần chúng như: Hội đá banh, hội đọc sách báo, hội vần công cấy, hội trợ táng, hội tương tế, ái hữu, hội hớt tóc,... Đồng thời, đồng chí Trần Ngọc Giải còn kiêm nhiệm việc mở rộng hoạt động của Hội Việt Nam cách mạng thanh niên sang các tỉnh Bến Tre, Trà Vinh, Rạch Giá, Cà Mau.
Năm 1928, trước sự phát triển mạnh mẽ của cơ sở Hội Việt Nam cách mạng thanh niên và phong trào đấu tranh của quần chúng ở địa phương, Kỳ bộ Hội Việt Nam cách mạng thanh niên Nam kỳ phân công đồng chí Nguyễn Ngọc Ba, phái viên của Kỳ bộ về phụ trách tỉnh Mỹ Tho, nhằm tăng cường sự lãnh đạo và chỉ đạo cách mạng ở đây.
Vào đầu năm 1929, Tỉnh bộ Hội Việt Nam cách mạng thanh niên Mỹ Tho phát hành bí mật tờ báo Lao Nông nhằm chỉ đạo và phản ánh tình hình đấu tranh đang phát triển trong toàn tỉnh. Ngày 07/8/1929, các hội viên tiên tiến trong Kỳ bộ Việt Nam cách mạng thanh niên Nam kỳ triệu tập hội nghị, gồm đại biểu được chọn lọc và chỉ định ở các tỉnh để bàn việc thành lập An Nam Cộng sản Đảng. Các đại biểu dự hội nghị đều trở thành đảng viên và có nhiệm vụ về các tỉnh chọn lựa trong Việt Nam cách mạng thanh niên những người nòng cốt kết nạp vào An Nam Cộng sản Đảng. Đồng chí Trần Ngọc Giải được chọn là cán bộ chủ chốt của nhóm An Nam Cộng sản Đảng. Sau cuộc hội nghị này, các đồng chí đại biểu của tỉnh Mỹ Tho, tỉnh Gò Công trở về địa phương tiến hành kết nạp đảng viên và xây dựng cơ sở Đảng.
Tháng 2/1930, với tư cách là người đại diện nhóm An Nam Cộng sản Đảng tỉnh Mỹ Tho, đồng chí Trần Ngọc Giải cùng với đồng chí Nguyễn Thiệu (Ủy viên Lâm thời Xứ ủy Nam kỳ, người dự Hội nghị hợp nhất Đảng từ ngày 06/01 đến ngày 07/02/1930 tại Hương Cảng, Trung Quốc), đồng chí Trần Văn Vi tức Dân Tôn Tử (đại diện tổ chức Đông Dương Cộng sản Đảng tỉnh Mỹ Tho) tiến hành hợp nhất các cơ sở đảng của An Nam Cộng sản Đảng và Đông Dương Cộng sản Đảng tỉnh Mỹ Tho; trên cơ sở đó, thành lập Tỉnh ủy lâm thời tỉnh Mỹ Tho trực thuộc Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam.
Tháng 10/1930, được sự phân công của cấp trên, đồng chí Trần Ngọc Giải về xã Thới Thuận xây dựng Chi bộ Đảng đầu tiên của xã này. Sau đó, đồng chí được Xứ ủy Nam kỳ điều động đi xây dựng cơ sở Đảng ở nhiều nơi; nhất là địa bàn Sài Gòn, Mỹ Tho và vùng Hậu Giang.
Tháng 4/1931, trên đường công tác từ Mỹ Tho đi Sài Gòn, đồng chí Trần Ngọc Giải bị thực dân Pháp bắt. Biết ông là cán bộ trọng yếu của Đảng, địch giam ông ở bót mật thám Catinat (Sài Gòn) và tra tấn hết sức dã man nhằm buộc ông phải khai báo cơ sở cách mạng. Nhưng trước sau như một, đồng chí Trần Ngọc Giải vẫn một lòng trung thành với Đảng, kiên cường chịu đựng những đòn roi tra tấn hết sức dã man của bọn thực dân, quyết giữ vững tinh thần chiến đấu bất khuất của người chiến sĩ cộng sản.
Qua nhiều tháng bị bắt giữ và bị tra tấn đánh đập dã man, đến khi không thể cử động được thì đồng chí được đưa vào nhà thương Chợ Quán nhưng vẫn bị mật thám canh giữ. Ngày 10/6/1931, đồng chí Trần Ngọc Giải đã anh dũng hy sinh tại nhà thương Chợ Quán. Đồng chí là một trong những cán bộ cách mạng đầu tiên ở tỉnh Mỹ Tho, có công xây dựng Đảng bộ tỉnh Mỹ Tho và cơ sở Đảng tại một số tỉnh ở Nam Kỳ trong những năm Đảng Cộng sản Việt Nam mới đươc thành lập.